Traduzione di Federico Licastro, docente di Immunologia nell’Università di Bologna
In questo articolo trovano risposte alcuni interrogativi storici, quali quelli concernenti una maggiore incidenza della malattia nelle donne.
Editoriale 9 settembre 2024 JAMA Neurol. Published online September 9, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.2831
In che modo il cromosoma X è coinvolto nella malattia di Alzheimer? Rachel F. Buckley, PhD1,2,3; Mabel Seto, PhD2
Il cromosoma X è stato a lungo un territorio trascurato nella malattia di Alzheimer (MA). Considerata l’elevata densità di geni legati al cromosoma X espressi nel cervello, l’esplorazione del cromosoma X rappresenta un’interessante opportunità per scoprire nuove variazioni genetiche che potrebbero contribuire alla MA. La natura sesso-specifica dellaMA è ben documentata, con risultati coerenti di una maggiore prevalenza di demenza da MA in coorti epidemiologiche, nonché livelli più elevati di carico di tau nelle donne anziane rispetto agli uomini, in particolare in quelle con livelli anormali di carico di amiloide. Il recente studio di Belloy et al,1 pubblicato in questo numero di JAMA Neurology, segna un progresso significativo verso la comprensione dei meccanismi biologici sessuali in gioco eseguendo il primo studio su larga scala sull’associazione dell’intero cromosoma X (XWAS) con la MA. Belloy et al1 hanno condotto una meta-analisi caso-controllo sulla demenza di MA utilizzando dati genetici provenienti da una moltitudine di coorti, tra cui l’Alzheimer’s Disease Genetics Consortium (ADGC) degli Stati Uniti, l’Alzheimer’s Disease Sequencing Project (ADSP), la Biobanca britannica (UKB), l’Istituto sanitario finlandese registro (FinnGen) e il programma US Million Veterans (MVP). La loro analisi, che ha incluso oltre 1,15 milioni di partecipanti, ha identificato 6 loci con significatività a livello del cromosoma X (valore P <1 × 10−5), di cui 4 che mostravano supporto causale per un’associazione con il rischio di MA. Un locus, nell’introne di SLC9A7 o CHST7, era di particolare interesse. I loci identificati sono coinvolti nella regolazione dell’omeostasi del pH nei compartimenti secretori del Golgi e gli autori hanno sostenuto che SLC9A7 potrebbe avere effetti a valle sull’accumulo di β-amiloide.
Il cromosoma X è rimasto enigmatico nella ricerca sulla MA principalmente a causa delle sfide tecniche e delle complessità associate alla sua analisi. Gli studi tradizionali di associazione sull’intero genoma (GWAS) spesso escludono il cromosoma X, concentrandosi invece sui cromosomi autosomici. Nella maggior parte degli studi, le varianti genetiche del cromosoma X vengono scartate all’inizio del processo di controllo qualità.2 Potrebbero anche essere analizzate in modo improprio senza tenere conto di problemi unici associati al cromosoma X, come la modalità di ereditarietà, l’evasione dall’inattivazione del cromosoma X,3 e conseguenti modelli genetici ed evolutivi della popolazione.4 Questa esclusione ha lasciato una lacuna nella nostra comprensione dei contributi genetici specifici del sesso all’MA tramite geni legati all’X. Molte malattie umane, compreso la MA, mostrano un certo grado di specificità sessuale, il che suggerisce un ulteriore contributo del cromosoma X, che evidenzia ulteriormente la principale lacuna presente in letteratura. Alcuni studi importanti hanno dimostrato l’importanza di esaminare la X in una serie di condizioni psichiatriche e neurologiche5,6; tuttavia, fino ad ora l’opportunità di eseguire un XWAS nella demenza di MA è rimasta sottoesplorata.
La scoperta del locus SLC9A7, insieme ad altri loci significativi come CHST7, apre nuove strade per la ricerca sulle basi genetiche della MA. I risultati quantitativi del locus dei tratti suggeriscono che SLC9A7 è espresso nel tessuto cerebrale, con un aumento dal 17% al 44% nell’espressione per un allele attivo, supportando il potenziale di questo gene di modificare la MA. Sebbene i percorsi biologici coinvolti nella MA non siano chiari, gli autori sostengono che un ruolo di SLC9A7 svolga nell’accumulo di amiloide; tuttavia, questo non è stato definitivamente testato nello studio. È interessante notare che un gene adiacente, SLC9A6, è stato precedentemente implicato nella MA. Un recente studio su modelli animali ha mostrato livelli decisamente più bassi di carico di amiloide nei modelli murini ApoeAPOE4 e AppNL-F con SLC9A6 eliminato, suggerendo che la perdita di NHE6 (codificata da SLC9A6) può efficacemente sopprimere la deposizione di amiloide anche in presenza di APOEε4. Il ruolo sinergico del cromosoma X e dell’APOEε4 è forse di maggior interesse data la scoperta ben documentata che l’APOEε4 aggrava il rischio di progredire verso la demenza di AD 7 e di mostrare livelli elevati di tau nelle donne rispetto ai portatori maschi.8 Sebbene la natura specifica del sesso dell’APOEε4 sul rischio di MA ha ricevuto un certo interesse, è stata prestata pochissima attenzione al modo in cui la X può influire su questa associazione, ma potrebbe rivelarsi un obiettivo ad alto impatto.9
Alcuni avvertimenti importanti da notare su questo prezioso lavoro. Il primo sono le dimensioni molto piccole degli effetti segnalati.1 Di tutte le varianti legate all’X che si sono rivelate associate alla demenza di MA, è stato riscontrato che possedere l’allele attivo di SLC9A7 aumentava le probabilità di AD solo del 5,4% (95% CI, 3,5%-7,5%) rispetto a quelli senza. Questa portata dell’effetto, tuttavia, è tipica di malattie complesse come la MA, dove molteplici fattori genetici e ambientali modificabili svolgono un ruolo nel modificare la malattia. Anche altri fattori correlati al cromosoma X possono svolgere un ruolo nella MA, comprese le alterazioni epigenetiche dell’X (inclusa l’evasione dall’inattivazione dell’X nelle donne), l’imprinting genomico e le firme proteomiche legate all’X. Nessuno di questi componenti viene effettivamente catturato da XWAS. Inoltre, sebbene sia stata esaminata la demenza di MA, come risultato caso-controllo, non è chiaro come la X possa essere associata ai biomarcatori della malattia di Alzheimer (neuroimaging, biofluido) e al declino cognitivo, che è più prossimale alla cascata clinicopatologica rispetto ad una MA confermato diagnosi o diagnosi per procura. Un esempio importante è un recente studio di Davis e colleghi10 che ha esaminato le associazioni tra l’espressione genetica legata all’X e i grovigli neurofibrillari tau del tessuto cerebrale post-mortem della corteccia prefrontale dorsolaterale e il declino cognitivo antemortem in più di 500 partecipanti al Religious Orders Study and Memory and Progetto Invecchiamento (ROSMAP).
Gli autori hanno scoperto che l’espressione genica di 19 geni legati al cromosoma X è associata a un declino cognitivo più lento nelle donne e 3 geni legati al cromosoma X associati a grovigli di tau negli uomini. Da notare che GRIA3, GPRASP2 e GRIPAP1, che erano associati alla resilienza cognitiva, codificano proteine associate a meccanismi di trasmissione sinaptica e plasticità. Questi risultati si aggiungono a un crescente corpus di letteratura, ma ancora agli inizi, che implica il cromosoma X non solo nel rischio ma anche nella resilienza alla MA sia negli uomini che nelle donne. Pertanto, al momento stiamo solo scalfendo la superficie della nostra conoscenza degli esiti del rischio correlati al cromosoma X e alla MA. Un’entusiasmante opportunità che deriva dall’esplorazione della X è la possibilità di comprendere meglio i percorsi specifici per sesso della resistenza alla patologia della MA e della resilienza cognitiva.11 Le donne sopravvivono agli uomini sia con che senza demenza12,13 e dimostrano risultati molto migliori in una serie di condizioni mediche, tra cui COVID-19 e la maggior parte dei tumori. I biologi evoluzionisti sostengono che ciò è dovuto alla ridondanza incorporata della seconda X.4 Ad esempio, l’inattivazione della X è un fenomeno che si verifica solo nelle donne e si verifica per evitare un sovradosaggio di geni legati alla X rispetto agli uomini. L’inattivazione della X sulla seconda X non è completa e si sa che alcuni geni legati alla X sfuggono, con conseguente aumento dell’espressione. Si ipotizza che l’espressione biallelica di alcuni geni legati alla X potrebbe essere associata a risposte autoimmuni e infiammatorie molto più robuste e potenzialmente persino dannose nelle donne. Un esempio è TLR7, che ha dimostrato di sfuggire all’inattivazione nei monociti e nei linfociti B nelle femmine e nei maschi umani con sindrome di Klinefelter. L’espressione bilallelica di TLR7 nelle cellule B femminili può determinare un aumento dell’immunità nelle donne, ma anche una maggiore suscettibilità alle sindromi autoimmuni dipendenti da TLR7, come il lupus eritematoso sistemico.14 Un altro è il KDM6a legato all’X, noto per sfuggire costantemente all’inattivazione nelle femmine e nei roditori e che regola l’autoimmunità nei linfociti T CD4+.15 Uno studio recente ha suggerito che la variazione allelica di KDM6A era associata a una maggiore espressione cerebrale, nonché a un declino cognitivo più lento negli anziani dallo studio ADNI,12 evidenziando la sua potenziale importanza nell’ottimizzazione della salute del cervello umano. Una cosa che resta da esplorare è come i geni che sfuggono all’inattivazione della X potrebbero svolgere un ruolo nel fornire protezione (o rischio) contro l’AD. Date le recenti scoperte sul ruolo protettivo della X in relazione agli esiti dell’AD, spetta al campo considerare le opportunità di identificare percorsi legati alla X per la plasticità sinaptica e la neurogenesi.
I risultati di Belloy et al1 aprono la strada a diverse direzioni di ricerca future. Un’ulteriore combinazione di XWAS con dati trascrittomici, epigenomici e proteomici potrebbe fornire approfondimenti sulle conseguenze funzionali delle varianti genetiche legate all’X. L’ampliamento degli studi per includere popolazioni e fasce d’età ancora più ampie aiuterà a convalidare ed estendere i risultati attuali. L’identificazione delle funzioni biologiche dei loci identificati attraverso esperimenti in vitro e in vivo sarà fondamentale per comprendere il loro ruolo nella patogenesi della MA. Infine, e forse più importante, chiarire il ruolo sinergico di APOEε4 e X sarà fondamentale per comprendere perché la presenza di APOEε4 esacerba il rischio di MA nelle donne rispetto agli uomini. Esplorare il potenziale di questi loci come biomarcatori per la diagnosi precoce o come bersagli terapeutici potrebbe portare a significativi progressi nel trattamento e nella prevenzione della MA.