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Autismo


 di Daniela Mariani Cerati*


Le conoscenze sulle condizioni monogeniche associate all’autismo
permettono di suddividere il mare magnum  dello spettro autistico in
categorie omogenee dal punto di vista biologico.
Queste raggruppano  condizioni  diverse che però partecipano a funzioni
comuni  per le quali si profilano possibilità terapeutiche comuni.

Dice Bourgeron “Quando vengono raggruppate diverse mutazioni genetiche
implicate nell’ASD, molte di esse convergono su vie biologiche
specifiche coinvolte con la connettività neuronale
e la plasticità sinaptica, e portano all’ipotesi sinaptica dell’ASD”

E’ il caso delle shankopatie, sulle quali è uscita recentemente una mini
review sulla rivista Frontiers  in Neuroscience.

Front. Neurosci., 22 December 2021 |
https://doi.org/10.3389/fnins.2021.775431
Shankopathies in the Developing Brain in Autism Spectrum Disorders
  Yukti Vyas1†‡,  Juliette E. Cheyne1†,  Kevin Lee1,2†,  Yewon Jung1,2, 
Pang Ying Cheung1 and  Johanna M. Montgomery1*

THIS ARTICLE IS PART OF THE RESEARCH TOPIC
Development of Neuronal Networks in Healthy and Diseased Brains

Le proteine SHANK giocano ruoli critici strutturali e funzionali nella
densità postsinaptica (postsynaptic density (PSD)) nelle sinapsi
eccitatorie glutamatergiche.
Ci sono tre isoforme SHANK:  SHANK1 (ProSAP3; chromosome 19q13.33),
SHANK2 (ProSAP1; c.11q13.3), e SHANK3 (ProSAP2; c.22q13.3).

Le proteine SHANK interagiscono con recettori, canali ionici, proteine
del citoscheletro e proteine dell’impalcatura cellulare, contribuendo in
tal modo all’integrità e alla
composizione molecolare delle sinapsi eccitatorie glutamatergiche.
Le mutazioni dei geni SHANK riflettono la loro importanza nello sviluppo
e nella plasticità sinaptica.
Gli studi di genetica umana hanno evidenziato che nello spettro
autistico (ASD Autism Spectrum Disorders) sono frequenti le mutazioni
nei geni che codificano per le proteine SHANK

I modelli di roditori che esprimono queste mutazioni mostrano
caratteristiche simil autistiche.
Solo una parte di questi deficit vengono cancellati dalla reintroduzione
di SHANK negli animali adulti, suggerendo che la mancanza di Shank
durante periodi chiave dello sviluppo
puo’ portare a cambiamenti permanenti nelle funzioni cerebrali
Le alterazioni compromesse nelle mutazioni SHANK includono una funzione
sinaptica talora indebolita talora aumentata, con una compromissione
costante dei recettori NMDA,
così come cambiamenti nella bilancia tra eccitazione e inibizione
specialmente nei circuiti cerebrali.

Gli effetti delle shankopatie nell’attività cerebrale attività –
dipendente è un importante target per l’intervento terapeutico.
Gli autori sottolineano le aree di consenso della ricerca e i numerosi
punti interrogativi e le numerose sfide per una migliore conoscenza e
per i conseguenti possibili interventi terapeutici.

Queste le numerose sfide da affrontare per il futuro
Molte sono le regioni del cervello che sono interessate in modo
significativo nell’ASD: dal livello sinaptico a quello delle reti di
comunicazione delle aree cerebrali (network).
Gli effetti risultanti sull’attività neurale potenzialmente risultano in
un alterato cablaggio del cervello in via di sviluppo, alterando sia il
risultato finale che la comunicazione
tra queste regioni in modo tale da portare a quel complesso di deficit
socio-comportamentali che definiscono lo spettro autistico.

I problemi di cui si deve tener conto per lo sviluppo di terapie
dell’ASD includono
1)      Gli effetti differenziali sull’ASD della struttura e della funzione
neuronale nelle diverse regioni cerebrali, anche all’interno di
specifiche varianti genetiche
2)      Gli effetti differenziali delle diverse mutazioni associate all’ASD
3)      Lo scarso numero di studi cellulari che hanno esaminato gli effetti
su ASD durante lo sviluppo precoce del cervello
4)      I diversi effetti osservati nella funzione neuronale nei diversi
stadi dello sviluppo quando questi sono stati esaminati.

Prese insieme, queste differenze temporali, funzionali, e nella
distribuzione topografica cerebrale probabilmente avranno bisogno di
opzioni terapeutiche multiple atte a
controbilanciare le alterazioni funzionali secondarie alla specifica
mutazione dello Shank, alla regione cerebrale coinvolta e alle diverse
età dello sviluppo.

La ricerca sulle condizioni monogeniche dovrebbe essere più semplice di
quella sull’autismo in toto ma, come si evince dal breve resoconto di
questo articolo, è anch’essa parecchio complicata.
Data la grande complessità e gli infiniti parametri che sono in gioco
nelle funzioni della mente e conseguentemente nelle sue disfunzioni, la
ricerca deve semplificare il suo orizzonte
studiando un determinato parametro per volta (proteina, enzima ecc.), ma
  ognuno di questi singoli studi dovrebbe essere considerato come “una
fotografia istantanea”, che però è in un contesto
più ampio e diversificato, come questo studio ci dimostra.

La strada della ricerca è faticosa e irta di difficoltà, ma è la sola
che puo’ portare a miglioramenti tangibili della qualità della vita 
delle persone con disturbi del neurosviluppo
e meriterebbe investimenti umani e finanziari ben maggiori di quelli che
le sono stati dedicati sino ad ora

* geriatra, specialista in farmacologia applicata                               

l’immagine è tratta da wikimedia licenza commons 4.0


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