Omicron da dove viene?

fonte: Nature

Da dove viene Omicron? Tre teorie chiave

La variante altamente trasmissibile è emersa con una serie di mutazioni insolite. Ora gli scienziati stanno cercando di capire come si è evoluto.

Poco più di due mesi dopo essere stata avvistata per la prima volta in Sud Africa, la variante Omicron del coronavirus SARS-CoV-2 si è diffusa in tutto il mondo più velocemente di qualsiasi versione precedente. Gli scienziati lo hanno monitorato in più di 120 paesi, ma rimangono perplessi da una domanda chiave: da dove viene Omicron?

Non esiste un percorso trasparente di trasmissione che colleghi Omicron ai suoi predecessori. Invece, la variante ha una serie insolita di mutazioni, che si è evoluta completamente al di fuori della visione dei ricercatori. Omicron è così diverso dalle varianti precedenti, come Alpha e Delta, che i virologi evoluzionisti stimano che il suo antenato genetico più conosciuto risalga probabilmente a più di un anno fa, qualche tempo dopo la metà del 2020 (ref. ¹). “È appena venuto fuori dal nulla”, dice Darren Martin, un biologo computazionale presso l’Università di Città del Capo, in Sud Africa.

La questione delle origini di Omicron è di importanza più che accademica. Capire in quali condizioni è sorta questa variante altamente trasmissibile potrebbe aiutare gli scienziati a comprendere il rischio di nuove varianti emergenti e suggerire misure per ridurlo al minimo, afferma Angela Rasmussen, virologa presso l’Università di Saskatchewan Vaccine and Infectious Disease Organization di Saskatoon, in Canada. “È molto difficile cercare di mitigare un rischio che non puoi nemmeno lontanamente avvolgere la testa”, dice.

Come si diffonde Omicron così velocemente? Un’alta carica virale non è la risposta

Il gruppo consultivo scientifico per le origini dei nuovi agenti patogeni (SAGO), recentemente formato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, si è riunito a gennaio per discutere delle origini di Omicron. Il gruppo dovrebbe rilasciare un rapporto all’inizio di febbraio, secondo Marietjie Venter, un virologo medico presso l’Università di Pretoria in Sud Africa, che presiede SAGO.

In vista di quel rapporto, gli scienziati stanno studiando tre teorie. Sebbene i ricercatori abbiano sequenziato milioni di genomi SARS-CoV-2, potrebbero semplicemente aver perso una serie di mutazioni che alla fine hanno portato a Omicron. In alternativa, la variante potrebbe aver sviluppato mutazioni in una persona, come parte di un’infezione a lungo termine. Oppure potrebbe essere emerso invisibile in altri ospiti animali, come topi o ratti.

Per ora, qualsiasi idea un ricercatore favorisca “spesso si riduce al sentimento istintivo piuttosto che a qualsiasi tipo di argomento di principio”, afferma Richard Neher, biologo computazionale presso l’Università di Basilea in Svizzera. “Sono tutti un gioco leale”, dice Jinal Bhiman, uno scienziato medico presso l’Istituto Nazionale per le Malattie Trasmissibili di Johannesburg, in Sud Africa. “Ognuno ha la sua ipotesi preferita.”

Genoma più pazzo

I ricercatori concordano sul fatto che Omicron è un arrivo recente. È stato rilevato per la prima volta in Sudafrica e Botswana all’inizio di novembre 2021 (vedi “Acquisizione di Omicron”); da allora i test retrospettivi hanno trovato campioni precedenti di individui in Inghilterra l’1 e il 3 novembre e in Sud Africa, Nigeria e Stati Uniti il 2 novembre. Un’analisi del tasso di mutazione in centinaia di genomi sequenziati e della velocità con cui il virus si era diffuso attraverso le popolazioni entro dicembre, data la sua comparsa a non molto tempo prima – intorno alla fine di settembre o all’inizio di ottobre dello scorso anno.². Nell’Africa meridionale, Omicron si diffuse probabilmente dalla densa provincia urbana di Gauteng, tra Johannesburg e Pretoria, ad altre province e al vicino Botswana.

Ma poiché Johannesburg ospita il più grande aeroporto del continente africano, la variante potrebbe essere emersa in qualsiasi parte del mondo – semplicemente essere raccolta in Sud Africa a causa della sofisticata sorveglianza genetica del paese, afferma Tulio de Oliveira, bioinformatico presso l’Università di KwaZulu-Natal a Durban e presso il Centro per la risposta e l’innovazione epidemica dell’Università di Stellenbosch, che ha guidato gli sforzi del Sudafrica per tracciare le varianti virali, tra cui Omicron. La dottoranda Upasana Ramphal nel laboratorio di Tulio de Oliveira presso l’Università di KwaZulu-Natal a Durban, il cui gruppo ha guidato gli sforzi per tracciare Omicron e altre varianti nell’Africa meridionale. Credito: Joao Silva / NYT / Redux / eyevine

Ciò che spicca di Omicron è il suo notevole numero di mutazioni. Martin ne sentì parlare quando ricevette una telefonata da de Oliveira, che gli chiese di guardare il genoma SARS-CoV-2 più pazzo che avesse mai visto. La variante ha più di 50 mutazioni rispetto al virus ORIGINALE SARS-CoV-2 isolato a Wuhan, in Cina (vedere go.nature.com/32utxva). Circa 30 di questi contribuiscono ai cambiamenti negli amminoacidi nella proteina spike¹, che il coronavirus utilizza per attaccarsi e fondersi con le cellule. Le precedenti varianti di preoccupazione hanno avuto non più di dieci di queste mutazioni spike. “Questo è un inferno di molti cambiamenti”, dice Neher (vedi ‘Più mutato’).

I ricercatori hanno già visto molte di queste mutazioni. Alcuni erano precedentemente noti per dare al virus una maggiore capacità di legarsi alla proteina del recettore ACE2 – che adorna le cellule ospiti ed è il punto di attracco per SARS-CoV-2 – o per aiutarlo a eludere il sistema immunitario del corpo. Omicron forma una presa più forte su ACE2 rispetto alle varianti viste in precedenza³. È anche meglio eludere gli anticorpi “neutralizzanti” che bloccano il virus⁴ prodotto da persone che sono state vaccinate o che sono state infettate con varianti precedenti. Altri cambiamenti nella proteina spike sembrano aver modificato il modo in cui Omicron entra nelle cellule: sembra essere meno abile nel fondersi direttamente con la membrana cellulare, e invece tende a entrare dopo essere stato inghiottito in un endosoma (una bolla circondata da lipidi)³.

Ma più di una dozzina di mutazioni di Omicron sono estremamente rare: alcune non sono state viste prima, e altre sono spuntate ma sono scomparse di nuovo rapidamente, presumibilmente perché hanno dato al virus uno svantaggio.¹.

Un’altra caratteristica curiosa di Omicron è che, da un punto di vista genomico, è costituito da tre sottolineaggi distinti (chiamati BA.1, BA.2 e BA.3) che sembrano tutti essere emersi all’incirca nello stesso periodo – due dei quali sono decollati a livello globale. Ciò significa che Omicron ha avuto il tempo di diversificare prima che gli scienziati se ne accorgessero. Qualsiasi teoria sulle sue origini deve tenere conto di questa caratteristica, così come del numero di mutazioni, osserva Joel Wertheim, epidemiologo molecolare presso l’Università della California, San Diego.

Diffusione silenziosa

I ricercatori hanno spiegato l’emergere di precedenti varianti di preoccupazione attraverso un semplice processo di evoluzione graduale. Mentre SARS-CoV-2 si replica e trasmette da persona a persona, si verificano cambiamenti casuali nella sua sequenza di RNA, alcuni dei quali persistono. Gli scienziati hanno osservato che, in un dato lignaggio, circa una o due mutazioni di una singola lettera al mese entrano nella circolazione virale generale – un tasso di mutazione circa la metà di quello dell’influenza. È anche possibile che pezzi di genomi di coronavirus si mescolino e si ricombinino all’ingrosso, aggiunge Kristian Andersen, ricercatore di malattie infettive presso Scripps Research a La Jolla, in California. E i virus possono evolversi più velocemente quando c’è una pressione di selezione, dice, perché le mutazioni hanno maggiori probabilità di rimanere in giro se danno al virus una maggiore capacità di propagarsi in determinate condizioni ambientali.

Oltre Omicron: cosa c’è in serbo per l’evoluzione virale del COVID

Alcuni scienziati pensano che la diffusione da persona a persona non sarebbe favorevole all’accumulo di tanti cambiamenti come Omicron ha dalla metà del 2020. “Sembra che un anno e mezzo sia un periodo di tempo davvero breve perché emergano così tante mutazioni e apparentemente vengano selezionate”, afferma Rasmussen.

Ma Bhiman sostiene che è trascorso abbastanza tempo. Pensa che il processo di mutazione potrebbe essersi verificato invisibile, in una regione del mondo che ha un sequenziamento genomico limitato e tra le persone che in genere non vengono testate, forse perché non hanno sintomi. Ad un certo punto negli ultimi mesi, dice, è successo qualcosa per aiutare Omicron a esplodere, forse perché il progresso di altre varianti – come Delta – è stato gradualmente ostacolato dall’immunità accumulata dalla vaccinazione e dalla precedente infezione, mentre Omicron è stato in grado di eludere questa barriera.

Sebbene i ricercatori abbiano presentato quasi 7,5 milioni di sequenze sars-CoV-2 al database del genoma GISAID, centinaia di milioni di genomi virali di persone con COVID-19 in tutto il mondo non sono stati sequenziati. Il Sudafrica, con circa 28.000 genomi, ha sequenziato meno dell’1% dei suoi casi noti di COVID-19 e molti paesi vicini, dalla Tanzania allo Zimbabwe e al Mozambico, hanno presentato meno di 1.000 sequenze al GISAID (vedi “Genomi mancanti”).

Martin afferma che i ricercatori devono sequenziare i genomi SARS-CoV-2 da questi paesi per avere un’idea migliore della probabilità di un’evoluzione non osservata. È possibile che i tre sottolineaggi di Omicron siano arrivati separatamente in Sudafrica da una regione con capacità di sequenziamento limitata, dice.

Ma de Oliveira dice che lo scenario che Omicron si è evoluto invisibile attraverso la trasmissione da persona a persona è “estremamente implausibile”. I passaggi intermedi nell’evoluzione di Omicron avrebbero dovuto essere raccolti nei genomi virali da persone che viaggiano da paesi che fanno poco sequenziamento a quelli che fanno molto.

“Questo non è il diciannovesimo secolo, in cui ci vogliono sei mesi per andare da un punto all’altro in barca a vela”, dice Sergei Pond, un biologo evoluzionista computazionale presso la Temple University di Filadelfia, in Pennsylvania.

E Andersen aggiunge che, poiché alcune delle mutazioni di Omicron non sono state viste prima, la variante potrebbe essersi evoluta in un ambiente che non coinvolge catene di trasmissione da persona a persona. Alcuni dei cambiamenti in Omicron non corrispondono a nessuno visto anche nel più ampio gruppo virale di sarbecovirus, che include il virus che causa la sindrome respiratoria acuta grave (SARS). Ad esempio, un particolare sito sui genomi di tutti i sarbecovirus conosciuti codifica per un amminoacido serina, ma una mutazione in Omicron significa che la variante ha una lisina in quella posizione.¹, che cambia la biochimica di quella regione, dice Andersen.

Tuttavia, dice Jesse Bloom, un genetista evoluzionista virale presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, Washington, SARS-CoV-2 non ha ancora esplorato tutte le sue possibilità nelle persone. “Il virus si sta ancora espandendo nello spazio evolutivo”.

Infezione cronica

Un incubatore alternativo per l’evoluzione frenetica è una persona con un’infezione cronica. Lì, il virus può moltiplicarsi per settimane o mesi e diversi tipi di mutazione possono emergere per schivare il sistema immunitario del corpo. Le infezioni croniche danno al virus “l’opportunità di giocare al gatto e al topo con il sistema immunitario”, dice Pond, che pensa che sia un’ipotesi plausibile per l’emergere di Omicron.

Tali infezioni croniche sono state osservate in persone con sistema immunitario compromesso che non possono facilmente sbarazzarsi di SARS-CoV-2. Ad esempio, un caso clinico del dicembre 2020 descriveva un uomo di 45 anni con un’infezione persistente⁵. Durante quasi cinque mesi nel suo ospite, SARS-CoV-2 ha accumulato quasi una dozzina di cambiamenti di aminoacidi nella sua proteina spike. Alcuni ricercatori suggeriscono che Alpha è emerso in qualcuno con un’infezione cronica, perché, come Omicron, sembra aver accumulato cambiamenti a un ritmo accelerato (vedi go.nature.com/3yj6kmh).

“Il virus deve cambiare per rimanere in giro”, afferma Ben Murrell, virologo interdisciplinare presso il Karolinska Institute di Stoccolma. Il dominio di legame del recettore, in cui si concentrano molte delle mutazioni di Omicron, è un bersaglio facile per gli anticorpi e probabilmente è sotto pressione per cambiare in un’infezione a lungo termine.

Gli operatori sanitari si trovano fuori da un edificio in isolamento a Hong Kong, in mezzo a un aumento dei casi di coronavirus Omicron. Credito: Louise Delmotte/AFP/Getty

Ma nessuno dei virus di individui con infezioni croniche studiate finora ha avuto la scala di mutazioni osservate in Omicron. Raggiungere questo obiettivo richiederebbe alti tassi di replicazione virale per lungo tempo, il che presumibilmente renderebbe quella persona molto malata, dice Rasmussen. “Sembra un sacco di mutazioni per una sola persona.”

A complicare ulteriormente il quadro, le proprietà di Omicron potrebbero derivare da combinazioni di mutazioni che lavorano insieme. Ad esempio, due mutazioni trovate in Omicron – N501Y insieme a Q498R – aumentano la capacità di una variante di legarsi alla proteina ACE2 di quasi 20 volte, secondo gli studi cellulari.⁶. La ricerca preliminare di Martin e dei suoi colleghi suggerisce che la dozzina di mutazioni rare in Omicron formano tre cluster separati, in cui sembrano lavorare insieme per compensare gli effetti negativi di uno qualsiasi.¹.

Se questo è il caso, significa che il virus dovrebbe replicarsi sufficientemente nel corpo di una persona per esplorare gli effetti delle combinazioni di mutazioni – che richiederebbe più tempo per ottenere che se stesse campionando lo spazio delle possibili mutazioni una per una.

Una possibilità è che siano stati coinvolti più individui con infezioni croniche, o che l’antenato di Omicron provenisse da qualcuno con un’infezione a lungo termine e poi abbia trascorso un po ‘di tempo nella popolazione generale prima di essere rilevato. “Ci sono molte domande aperte”, dice Rasmussen.

Dimostrare questa teoria è quasi impossibile, perché i ricercatori dovrebbero essere abbastanza fortunati da trovare la particolare persona o gruppo che potrebbe aver scatenato l’emergere di Omicron. Tuttavia, studi più completi sull’evoluzione di SARS-CoV-2 nelle infezioni croniche aiuterebbero a mappare la gamma di possibilità, afferma Neher.

Topo o ratto

Omicron potrebbe non essere emerso affatto in una persona. SARS-CoV-2 è un virus promiscuo: si è diffuso a un leopardo selvatico, a iene e ippopotami negli zoo e in furetti e criceti da compagnia. Ha causato il caos negli allevamenti di visoni in tutta Europa e si è infiltrato nelle popolazioni di cervi dalla coda bianca in tutto il Nord America. E Omicron potrebbe essere in grado di entrare in una più ampia selezione di animali. Studi basati su cellule hanno scoperto che, a differenza delle varianti precedenti, la proteina spike di Omicron può legarsi alla proteina ACE2 di tacchini, polli e topi^3,7.

Uno studio ha scoperto che la combinazione di mutazioni N501Y-Q498R consente alle varianti di legarsi strettamente al ratto ACE2 (ref. ⁶). E Robert Garry, virologo della Tulane University di New Orleans, in Louisiana, osserva che diverse altre mutazioni in Omicron sono state osservate nei virus SARS-CoV-2 che si adattano ai roditori in esperimenti di laboratorio.

Le cellule immunitarie “killer” riconoscono ancora la variante Omicron

I tipi di sostituzione a singolo nucleotide osservati nel genoma di Omicron sembrano anche riflettere quelli tipicamente osservati quando i coronavirus si evolvono nei topi e non corrispondono altrettanto bene agli interruttori che si osservano nei coronavirus che si adattano alle persone, secondo uno studio di 45 mutazioni in Omicron⁸. Lo studio ha osservato che, negli ospiti umani, le sostituzioni da G a U tendono a verificarsi nei virus a RNA ad un tasso superiore rispetto agli interruttori da C ad A, ma che Omicron non mostra questo modello.

È possibile, quindi, che SARS-CoV-2 possa aver acquisito mutazioni che gli hanno dato accesso ai ratti – saltando da una persona malata a un ratto, possibilmente attraverso liquami contaminati – e poi si è diffuso ed evoluto in Omicron in quella popolazione animale. Un ratto infetto potrebbe in seguito essere entrato in contatto con una persona, scatenando l’emergere di Omicron. I tre sottolineaggi di Omicron sono sufficientemente distinti che, secondo questa teoria, ognuno rappresenterebbe un salto separato dall’animale all’uomo.

Una grande popolazione di animali con infezioni che durano più a lungo che negli esseri umani potrebbe dare spazio a SARS-CoV-2 per esplorare un’ampia varietà di mutazioni e “costruire una grande popolazione fantasma di virus che nessuno conosce”, dice Martin, che dice di trovare convincente questa teoria della “zoonosi inversa”. I cambiamenti che rendono il virus migliore nella diffusione nel suo ospite animale non influenzeranno necessariamente la sua capacità di infettare le persone, dice.

Un serbatoio animale potrebbe anche spiegare perché alcune delle mutazioni in Omicron sono state raramente viste prima nelle persone, dice Andersen.

Al buio

Ma altri dicono che anche un singolo salto virale da un animale a una persona è un evento raro , per non parlare di tre. Nel frattempo, il virus ha avuto molte opportunità di scivolare tra le persone. E sebbene alcune delle mutazioni di Omicron siano state osservate nei roditori, ciò non significa che non possano accadere o non si siano verificate anche nelle persone e siano semplicemente mancate.

Murrell sottolinea anche che SARS-CoV-2 non ha immediatamente attraversato un periodo di evoluzione accelerata dopo essere saltato alle persone per la prima volta. Quando si è diffuso a visoni e cervi, ha raccolto cambiamenti, ma non tante mutazioni quante Omicron ha accumulato, dice Spyros Lytras, un virologo evolutivo presso l’Università di Glasgow, nel Regno Unito. Ciò significa che le prove non sono sufficienti per suggerire che il predecessore di Omicron avrebbe subito una rapida selezione dopo aver trovato una nuova casa in natura.

Per confermare questa teoria, i ricercatori avrebbero bisogno di trovare parenti stretti di Omicron in un altro animale, ma non hanno cercato – “qualcosa che è stato orribilmente trascurato”, dice Martin. Dall’inizio della pandemia, i ricercatori hanno sequenziato meno di 2.000 genomi SARS-CoV-2 isolati da altri animali, principalmente da visoni, gatti e cervi.

Ora che Omicron è decollato, il modo in cui si evolve nelle persone potrebbe offrire ulteriori indizi sulle sue origini. Potrebbe, ad esempio, eliminare mutazioni che, in retrospettiva, lo hanno aiutato ad adattarsi a un ospite animale diverso o in una persona con un’infezione cronica. Ma potrebbe anche non cambiare di molto, lasciando i ricercatori al buio.

La risposta all’emergere di Omicron sarà probabilmente uno o una combinazione dei tre scenari, dice Bloom. Ma, aggiunge, i ricercatori sono lontani dallo spiegare i processi che hanno portato Omicron qui, per non parlare di prevedere come sarà la prossima variante.

E molti scienziati dicono che potrebbero non scoprire mai da dove viene Omicron. “Omicron ci mostra davvero la necessità di umiltà nel pensare alla nostra capacità di comprendere i processi che stanno plasmando l’evoluzione di virus come SARS-CoV-2”, afferma Bloom.

Nature 602, 26-28 (2022)

DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00215-2

Referenze

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