GLI INTERFERENTI ENDOCRINI E L’AMBIENTE OBESOGENO

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di MARINA MARINI*

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Tre anni fa, su invito della dott.ssa Mariani-Cerati, ho commentato per il blog “Autismo-biologia” l’articolo Current Knowledge on Endocrine Disrupting Chemicals (EDCs) from Animal Biology to Humans, from Pregnancy to Adulthood: Highlights from a National Italian Meeting, articolo firmato da Maria Elisabeth Street e da 24 altri autori italiani https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032228/

Purtroppo il mio commento non ha risvegliato l’interesse che mi attendevo: eppure, l’argomento di cui tratta dovrebbe essere dei più allarmanti! Ho così deciso di riproporre il commento per SMIPS, ampliando l’aspetto riguardante gli effetti che un ambiente malato ha sul metabolismo, anche per completare l’informazione fornita dalla relatrice che, nel recente convegno SMIPS , ha affrontato l’argomento delle malattie metaboliche e dell’obesità in maniera del tutto convenzionale.

L’articolo in questione è una rassegna molto importante, che avrebbe dovuto trovare grande risonanza sui mezzi di comunicazione a tutti i livelli. In maniera molto documentata (sono 315 gli articoli scientifici citati) vi si discute gli effetti dell’immissione nell’ambiente di un migliaio di sostanze chimiche di sintesi (alcuni autori parlano addirittura di circa 4000 sostanze) definite come “interferenti endocrini”, essenzialmente molecole che interferiscono in vario modo con i segnali che le cellule degli organismi pluricellulari si scambiano tra loro per coordinare la loro attività.

Gli effetti di queste molecole riguardano in genere tutti gli organismi, quindi gli ecosistemi, in quanto molecole e meccanismi di comunicazione sono molto conservati evolutivamente; di conseguenza, le stesse molecole alterano le comunicazioni cellula-cellula dei vegetali, degli invertebrati e dei vertebrati, uomo compreso. Ecco quindi che gli effetti di tali molecole si possono riscontrare su una scala globale. Questa considerazione ha anche due implicazioni importanti: ci fornisce innumerevoli modelli epidemiologici che provano gli effetti di tali molecole e ci ammonisce sul fatto che qualunque composto noi progettiamo per limitare i danni causati da organismi parassiti o commensali può danneggiare anche noi.

Sono interferenti endocrini molte sostanze chimiche che sono state immesse nell’ambiente ai fini più disparati, dai pesticidi ai ritardanti di fiamma, da componenti della plastica (ftalati, bisfenoli) a prodotti inquinanti che si formano nel corso di vari processi di produzione industriale (alchilfenoli, metalli, diossine, idrocarburi aromatici policiclici).

Siamo abituati a considerare come pericolosa l’attività di molecole in grado di danneggiare le molecole biologiche, in particolare il DNA: ma, nel caso degli interferenti endocrini, il danno genotossico è meno rilevante del danno epigenetico. In breve, più che mutazioni, si determinano difetti nella regolazione dell’attività dei geni, che vengono inibiti o attivati in maniera impropria, in quanto gli interferenti endocrini agiscono sui fattori di trascrizione e/o sui meccanismi epigenetici, ossia sui meccanismi che regolano l’accessibilità della cromatina alla sua trascrizione. Questo spiega perché gli interferenti endocrini agiscono a concentrazioni molto basse (una parte per milione o addirittura per miliardo), che sono le stesse a cui agiscono numerosi ormoni, fattori di crescita, citochine, morfogeni.

Va da sé che l’esposizione a tali sostanze nel periodo embrionale o perinatale ha un’influenza enorme sui processi di sviluppo e non dobbiamo stupirci se ne risente in particolare il neurosviluppo, che, nell’uomo, si protrae anche nei primi anni di vita e che dipende da segnali, ancora poco noti, che diverse aree del cervello si scambiano tra loro in concentrazioni e in tempi critici.

I processi epigenetici lasciano tracce anche a livello dei gameti, per cui l’esposizione materna a interferenti endocrini può avere anche effetti transgenerazionali, ripercuotendosi non solo sugli embrioni e sui feti ma anche sulla loro progenie.

Limitandoci ad elencare rapidamente gli ambiti su cui agiscono gli interferenti endocrini in generale, senza entrare nel merito di dosi, tempi di esposizione, tipo di sostanza, meccanismi di azione, troviamo un’impressionante serie di patologie e alterazioni, di cui si riscontra in questi ultimi decenni un aumento esponenziale e che entrano tutte nella categoria delle patologie non trasmissibili; molti problemi sono associati ad alterazioni dell’asse HPT (ipotalamo-ipofisi-tiroide), il che giustifica la terminologia di “interferenti endocrini” in senso stretto.

-alterazioni del neurosviluppo, disordini dello spettro autistico (ASD), Disturbo da Deficit di Attenzione/Iperattività (AHDH), dislessia, discalculia, disprassia, ritardi e deficit cognitivi ed emozionali in genere, aggressività, ansietà, difficoltà di apprendimento, patologie neurodegenerative come il morbo di Parkinson;

-alterazioni dello sviluppo socio-sessuale e del comportamento parentale;

-alterazioni del metabolismo, tra cui “epidemia” di obesità e di diabete di tipo 2; da notare che di questa “epidemia” sono stati accusati i comportamenti alimentari e lo stile di vita sedentario, ma gli interferenti endocrini svolgono un ruolo molto importante e su diversi piani nel determinare queste alterazioni;

-femminilizzazione o mascolinizzazione dei feti e dei neonati; aumento dell’infertilità, sia maschile sia femminile; pubertà precoce;

-cancerogenesi, con incremento di tumori in età pediatrica.

Per quanto riguarda le alterazioni del metabolismo, indubbiamente stiamo assistendo a un’epidemia globale di obesità, diabete di tipo 2, e sindrome metabolica, che non è da imputare esclusivamente a uno squilibrio tra calorie assunte e calorie consumate. Si è visto che gli interferenti endocrini possono anche essere considerati “interferenti metabolici”, in quanto possono spostare l’equilibrio metabolico; ad esempio, il BPA (Bisfenolo A), alcuni ftalati e la tributilina (TBT), somministrati ai topi, possono favorire lo sviluppo di intolleranza al glucosio e di fegato grasso.

In generale, gli interferenti endocrini agiscono in più modi: aumentano il numero e la dimensione delle cellule adipose, alterano la regolazione endocrina del tessuto adiposo e della produzione di adipocitochine, abbassano il metabolismo basale, cambiano la percezione dell’appetito e del senso di sazietà. Tali effetti dipendono dalla loro interazione con i recettori PPARγ e Retinoid X Receptor (RXR), dalla loro azione anti-androgenica/xeno estrogenica e dall’interazione con l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Diversi modelli in vivo e in vitro hanno confermato la loro capacità di indurre adipogenesi e di aumentare le riserve di lipidi nel tessuto adiposo grazie alla loro interazione con PPARγ. L’interazione con il dimero PPAR -RXR può inoltre contribuire allo stabilirsi di uno stato infiammatorio cronico e allo sbilanciamento della produzione di adipocitochine, che caratterizza l’obesità e la sindrome metabolica. Inoltre, gli interferenti endocrini hanno attività anti-androgenica e xeno-estrogenica; si tenga presente che androgeni ed estrogeni contribuiscono a regolare il metabolismo lipidico e glucidico e lo sviluppo del tessuto adiposo. Se viene inibita la via metabolica mediata dal recettore degli androgeni e viene favorita quella degli estrogeni o se si riduce la conversione degli androgeni aumentando l’attività dell’enzima aromatasi si ha un effetto obesogeno. Dal canto loro, gli ormoni tiroidei sono cruciali nella regolazione del metabolismo basale e del consumo energetico, e, come si è detto, gli interferenti endocrini alterano l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Infine, è recentemente emerso che essi possono attenuare le difese fisiologiche nei confronti dello stress ossidativo, aggravando così lo stato di infiammazione cronica di basso grado che colpisce le persone obese e con problemi metabolici. Anche il microbiota intestinale può essere alterato dagli interferenti endocrini

assunti con la dieta, con effetti sull’omeostasi dell’immunità associata al tratto intestinale, con conseguenti cambiamenti nella produzione di citochine, nella composizione lipidica del fegato e nel metabolismo del glucosio. Gli interferenti endocrini hanno inoltre un effetto diabetogeno indipendente da quello dovuto alle alterazioni metaboliche sopra descritte, in quanto danneggiano le cellule beta-pancreatiche che producono insulina e i meccanismi periferici della sensibilità all’insulina, in particolare quelli epatici. Ad esempio, la TBT riduce la massa delle cellule beta-pancreatiche in quanto ne induce la morte per apoptosi, mentre gli ftalati e il BPA riducono la produzione di insulina. In modelli animali, il BPA altera I meccanismi epatici di riconoscimento del contenuto cellulare di glucosio, inibendo in maniera specifica l’enzima glucochinasi (GCK).

La portata degli interferenti endocrini è quindi impressionante e costituisce un pericolo gravissimo per il futuro stesso dell’umanità, tanto che dovremmo chiederci perché se ne parli così poco. Ricordo qualche inchiesta televisiva della Gabbanelli o di Jacona, ma mi stupisco che abbiano avuto una risonanza molto limitata, forse per la nostra cronica mancanza di cultura scientifica o per la capacità ipnotica esercitata da diversivi, divertimenti, notizie irrilevanti, fenomeni di costume, politica dell’apparire… Insomma, l’importante rassegna che ho qui riassunto dovrebbe indurci a discutere sul piano politico e sociale in modo da assumere decisioni responsabili. Sul piano della ricerca, dovrebbe cambiare anche le prospettive e gli obbiettivi dei decisori, che dovrebbero indirizzare opportunamente le scelte dei finanziamenti alla ricerca.

*docente di Biologia applicata nell’Università di Bologna

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