Carcinoma epato-cellulare in infezione cronica da HCV: fattori di rischio.
INFETTIVOLOGIA
Abstract
Il carcinoma epatocellulare (HCC) è uno dei tumori maligni più frequenti e una delle principali cause di decessi correlati al cancro in tutto il mondo. Sebbene l’HCC rilevato in una fase precoce possa spesso essere curato mediante resezione chirurgica o terapia ablativa locale, l’HCC viene spesso diagnosticato in una fase avanzata, precludendo il trattamento curativo e determinando un alto tasso di mortalità. Le principali cause di HCC, insieme a eziologie non virali come l’epatopatia alcolica e la steatosi epatica non alcolica, sono le infezioni da virus dell’epatite C (HCV) e da virus dell’epatite B (HBV).
L’insorgenza dell’HCC è una delle complicanze più gravi e letali della cirrosi correlata all’HCV.¹
Il virus dell’epatite C (HCV) è un grave problema di salute globale, con circa 70 milioni di persone attualmente infette.¹ La cirrosi correlata all’HCV o il carcinoma epatocellulare (HCC) provocano la morte di oltre 350.000 pazienti.¹ Sebbene i pazienti con HCV cronico impieghino circa 20 anni per sviluppare la cirrosi, solo il 10-20% delle persone raggiungerà la cirrosi in quel periodo.¹ Tuttavia, le complicanze indotte dall’HCV, come lo sviluppo dell’HCC, sono un processo lento e sono influenzate da vari fattori come la durata della malattia e il genotipo dell’HCV.¹ I dati degli studi di coorte occidentali hanno riportato che i pazienti con cirrosi indotta da HCV che hanno raggiunto risposta virale sostenuta (SVR) hanno un rischio annuo di quasi il 2% per la progressione clinica della malattia e l’1% per lo sviluppo di HCC.¹
L’insorgenza del carcinoma epatocellulare è una delle complicanze più gravi dell’infezione da virus dell’epatite C.¹ Recentemente, farmaci antivirali efficaci hanno reso la SVR o la cura un obiettivo terapeutico realistico per la maggior parte dei pazienti con HCV cronico.¹ Data la propensione tumorigenica dell’HCV, non sorprende che il raggiungimento della SVR sia utile nella prevenzione dell’HCC.¹ La probabilità di recidiva dell’HCC dopo l’eradicazione dell’HCV sembra diminuire nel tempo dopo l’SVR.¹ Nonostante la soppressione/cura virologica, gli individui con cirrosi epatica sono ancora a rischio di HCC e devono essere monitorati.¹ Vi è una notevole necessità di marcatori/punteggi per prevedere il rischio a lungo termine di HCC nei pazienti con malattia epatica correlata all’HCV che raggiungono la SVR con antivirali ad azione diretta.¹
Una volta stabilita la cirrosi nel contesto dell’HCV, lo sviluppo dell’HCC si verifica con un tasso di incidenza dell’1-4% annuo.¹ La maggior parte dei casi di HCC nei paesi occidentali e il 34% dei casi di HCC negli Stati Uniti sono causati da infezione cronica da HCV.¹ I pazienti con infezione da HCV hanno una probabilità 15-20 volte maggiore di sviluppare HCC, nei pazienti cirrotici oltre i 30 anni.¹ Nell’ultimo decennio, i decessi per HCC in aggiunta alla cirrosi post-epatite sono aumentati del 21,1%, mentre il numero di decessi per HCC non correlati all’alcol o all’HCV è rimasto costante.¹ La cirrosi post-epatite è responsabile del 10-20% dell’HCC associato al virus, mentre il tasso trentennale di HCC nei pazienti con infezione da HCV non cirrotico è compreso tra l’1% e il 3%.¹ Il rischio di HCC indotto da HCV sembra essere legato al grado di necroinfiammazione, ma non esiste evidenza di una correlazione tra carica virale e rischio di HCC.¹
Quando parliamo di fattori di rischio dobbiamo tener presente che l’ambiente alterato dall’HCV migliora la rigenerazione compensativa del fegato che può favorire l’instabilità cromosomica e cambiamenti genetici irreversibili.² Questi cambiamenti sono in grado di promuovere la trasformazione neoplastica degli epatociti e la progressione dei cloni maligni.² Nell’infezione da HCV trattata con DAA, la SVR è molto alta, ma occorre prestare piena attenzione alla potenziale esistenza di HCC.² Anche l’obesità può essere un fattore di rischio e si stima che entro il 2030 quasi la metà della popolazione mondiale soffrirà di obesità. Vi è anche una crescente prevalenza della steatosi epatica non alcolica (NAFLD), una delle inevitabili sequele della sindrome metabolica associata all’obesità.² Pertanto, l’obesità e la NAFLD giocano un ruolo sempre più importante nell’epidemiologia dell’HCC.² Inoltre, nei pazienti con steatosi epatica possono verificarsi vari ostacoli specifici per una corretta diagnosi, trattamento e follow-up dell’HCC.² Nonostante esista una comprovata correlazione tra NAFLD cirrotico e alto rischio di HCC, la stessa correlazione non è così chiara per NAFLD non cirrotico. Tuttavia, un numero crescente di studi riporta HCC anche in pazienti con NAFLD non cirrotica.² Mittal et al. hanno dimostrato, in uno studio di coorte retrospettivo, che tra 1.500 veterani degli Stati Uniti, quasi il 13% dell’HCC si è verificato in pazienti senza cirrosi, con la NAFLD come principale fattore di rischio.²
Inoltre dobbiamo considerare il rischio di metilazione del DNA nella progressione dell’HCC.²
Infatti numerosi geni soppressori tumorali metilati sono stati trovati in campioni clinici di tessuto epatico infetto da HCV.² Queste scoperte indicano che il processo di metilazione viene accelerato dall’infezione cronica da HCV.² Gli eventi di metilazione sono stati classificati in tre modelli: eventi che mostrano differenze significative tra HCC precoce e fegato non canceroso, eventi che mostrano un aumento continuo con la progressione del tumore e metilazione rilevabile solo nei tumori avanzati.² Quindi, i modelli di questi eventi di metilazione hanno un’enorme varietà. Data la loro rilevanza clinica, numerosi geni soppressori tumorali metilati nel fegato infetto da HCV sono positivamente correlati con il tempo di insorgenza di HCC.² Toraih et al. hanno concluso che il trascritto 1 dell’adenocarcinoma polmonare associato a metastasi circolatorie (MALAT1) potrebbe essere un presunto biomarcatore prognostico non invasivo che indica un punteggio di insufficienza epatica peggiore nei pazienti con HCC correlato all’HCV insieme ai marcatori tradizionali.² È stato riscontrato che alterazioni della metilazione del DNA, che non sono presenti nel fegato normale, possono essere riscontrate anche nel tessuto epatico affetto da epatite cronica o cirrosi associata a infezione da HBV o HCV, che sono generalmente considerate condizioni precancerose per l’HCC.²
Un altro fattore di interesse è l’HCV occulto.² L’infezione occulta da HCV (OCI) è definita come la presenza di HCV RNA negli epatociti o nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) senza HCV RNA rilevabile nel siero.² L’esistenza dell’HCV occulto è controversa. In effetti, alcuni autori potrebbero ancora rilevare l’RNA negli epatociti e nelle PBMC ed è discutibile se questi fossero virus intatti e se fossero ancora in grado di replicarsi e causare danni o eventualmente anche causare la riattivazione della malattia da HCV.²
Concludendo, l’HCV ha un ruolo sostanziale nello sviluppo dell’HCC.² Tutti i medici dovrebbero essere consapevoli del fatto che la terapia anti-HCV da sola non è in grado di prevenire completamente l’epatocarcinogenesi e dovrebbe essere prestata attenzione ai vari fattori associati all’epatocarcinogenesi, come l’HCV occulto, l’infezione da HBV e l’alterazione del DNA.²
Referenze:
- Abdelhamed W, El-Kassas M. Hepatocellular Carcinoma and Hepatitis C Virus Treatments: The Bold and The Beautiful. J Viral Hepat. 2022 Dec 2. doi: 10.1111/jvh.13778.
- Kishta S, Tabll A, Omanovic Kolaric T, Smolic R, Smolic M. Risk Factors Contributing to the Occurrence and Recurrence of Hepatocellular Carcinoma in Hepatitis C Virus Patients Treated with Direct-Acting Antivirals. Biomedicines. 2020 Jun 25;8(6):175. doi: 10.3390/- biomedicines8060175.